W przypadku pojedyńczych przerzutów choroby nowotworowej istnieje możliwość precyzyjnego usunięcia powstałych zmian przy urzyciu radiochirurgii CyberKnife

 

Pojęcie „ograniczonego rozsiewu choroby nowotworowej” oznacza sytuację kliniczną, w której występuje niewielka liczba przerzutów odległych. Najczęściej dotyczy to nowotworów litych charakteryzujących się pośrednią agresywnością przebiegu klinicznego, przy potencjalnie lepszym rokowaniu. W przeszłości podstawową metodą leczenia wybranych chorych z ograniczoną liczbą przerzutów była chirurgia. Opierano się na niepopartych dowodami naukowymi danych sugerujących, że wykonanie resekcji przerzutów może przedłużyć czas do progresji i całkowite przeżycie. Jak dotąd nie przeprowadzono żadnego prospektywnego, randomizowanego badania, które wiarygodnie potwierdziłoby korzyść kliniczną wynikającą z takiego postępowania. Przeprowadzenie precyzyjnie ukierunkowanej radioterapii z wykorzystaniem wysokich dawek podanych w jednej lub kilku frakcjach (radiochirurgia, radioterapia stereotaktyczna) stało się alternatywną dla chirurgii formą leczenia ograniczonych zmian przerzutowych. Dane z randomizowanego badania klinicznego potwierdzają korzystny wpływ zastosowania radioterapii stereotaktycznej w leczeniu pojedynczych przerzutów do mózgu w aspekcie wydłużenia całkowitego przeżycia. Pozaczaszkowa stereotaktyczna radioterapia ukierunkowana na przerzuty w lokalizacjach innych niż mózg staje się coraz powszechniej używaną strategią terapeutyczną, co wynika z jej skuteczności i niskiej toksyczności. Obecnie prowadzone są liczne badania kliniczne dotyczące tej metody, co stanowi temat niniejszego opracowania. Z http://journals.viamedica.pl

Wprowadzenie:

pojęcie ograniczonych przerzutów odległych W 1995 roku Hellman i Weichselbaum [1] opublikowali wstępny artykuł, w którym zdefiniowali od dawna obserwowaną sytuację kliniczną dotyczącą niektórych chorych na nowotwory, opisywaną pierwotnie w historycznej literaturze chirurgicznej: „Proponujemy uznać istnienie szczególnej sytuacji klinicznej — ograniczonych zmian przerzutowych. W niektórych nowotworach uwarunkowania anatomiczne i fizjologiczne mogą ograniczać lub koncentrować przerzuty w jednym lub w ograniczonej liczbie narządów”. Po tym założeniu autorzy doszli do następującego wniosku: „atrakcyjną koncepcją wynikającą z istnienia szczególnego stanu klinicznego, jakim są ograniczone zmiany przerzutowe, jest możliwość przeprowadzenia u części z tych chorych leczenia radykalnego”. W omawianym artykule przedstawiono opisy przypadków, w których występowała ograniczona liczba przerzutów do płuc, wątroby, mózgu i innych narządów w przebiegu różnych nowotworów litych. W leczeniu zmian przerzutowych stosowano resekcję chirurgiczną, która zdawała się skutkować poprawą całkowitego przeżycia. Na podstawie tych obserwacji autorzy założyli istnienie szerokiego spektrum biologicznego przebiegu nowotworu. Podejście to pozostawało w sprzeczności z akceptowanym wówczas założeniem, że wystąpienie przerzutów świadczy o nieodwracalnym uogólnieniu choroby nowotworowej. Przyjęto, że obecność ograniczonych zmian przerzutowych stanowi niejako pośrednie stadium w przebiegu nowotworu, które powinno być uznawane za specyficzną sytuację kliniczną — i w odniesieniu do niej za celowe należało uznać wypracowanie odpowiednich rekomendacji z aplikacją nowych metod terapeutycznych. Poprzez ustalenie nowego paradygmatu choroby nowotworowej autorzy chcieli zakończyć erę traktowania wszystkich chorych z przerzutami odległymi w jednolity sposób. Wcześniej powszechnie uważano, że chorzy z odległymi przerzutami mogą być leczeni jedynie z założeniem paliatywnym. Oznaczało to, że celem leczenia było zmniejszanie nasilenia lub zapobieganie pojawieniu się objawów zależnych od choroby. Podstawową opcję terapeutyczną stanowiła chemioterapia, stosowana również wówczas, gdy nie oczekiwano, aby mogła skutkować poprawą całkowitego przeżycia. Co więcej, także metody leczenia miejscowego, takie jak radioterapia i zabiegi chirurgiczne, stosowano jedynie w celu zmniejszenia nasilenia objawów choroby nowotworowej. Przedstawiając swoją koncepcję, Hellman i Weichselbaum rozumieli, że aby udowodnić jej wartości, należy przeprowadzić dobrze zaprojektowane, prospektywne badania kliniczne oparte na odpowiednio dobranej grupie chorych z ograniczonymi przerzutami w przebiegu choroby nowotworowej. W badaniach należało ocenić rzeczywistą korzyść z zastosowania poszczególnych opcji terapeutycznych, z uwzględnieniem ich wpływu na przeżycie całkowite. Było oczywiste, że potencjalne korzyści będą zależeć od dalszego rozwoju technologii terapeutycznych. Najlepsze potwierdzenie wartości tej przełomowej koncepcji stanowią postępy w leczeniu chorych z pojedynczymi przerzutami do mózgu. W dwóch modelowych, prospektywnych badaniach dotyczących zastosowania metod leczenia miejscowego potwierdzono zasadność koncepcji zmian ograniczonych i wykazano wpływ właściwej metody terapeutycznej na całkowite przeżycie chorych. Patchell i wsp. [2] losowo przydzielali chorych z pojedynczym przerzutem do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) do ramienia, w którym stosowano resekcję chirurgiczną z następowym napromienieniem całego mózgu (WBRT, whole brain radiation therapy) lub do ramienia wyłącznego WBRT. Wykazano, że w grupie chorych leczonych metodą skojarzoną w porównaniu z otrzymującymi wyłączną WBRT przeżycie całkowite było dłuższe, a także odnotowano mniej nawrotów nowotworu w obrębie mózgu i lepszą jakość życia. W randomizowanym badaniu III fazy Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9508 porównano skuteczność wyłącznej WBRT oraz skojarzenia WBRT ze stereotaktyczną radiochirurgią w grupie chorych z mniej niż czterema przerzutami do OUN. Poprawę całkowitego przeżycia na skutek skojarzenia WBRT i radiochirurgii wykazano jedynie w podgrupie chorych z pojedynczym przerzutem [3]. Należy podkreślić, że chorzy z obecnymi wyjściowo niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi nie odnieśli korzyści z dodania radiochirurgii. Podsumowując, w omówionych randomizowanych badaniach potwierdzono zasadność określania fazy ograniczonych przerzutów do mózgu w przebiegu nowotworów litych. Natomiast znacznie mniej danych z badań prospektywnych potwierdza koncepcję znaczenia fazy ograniczonych przerzutów zlokalizowanych pozaczaszkowo. Temu zagadnieniu został poświęcony niniejszy przegląd. Skupiono się w szczególności na wzrastającej dostępności pozaczaszkowej radioterapii stereotaktycznej (SBRT, stereotactic body radiotherapy; SABR, stereotactic ablative radiotherapy) jako możliwej opcji terapeutycznej.

Radiochirurgia

Rozwój stereotaktycznej radioterapii pozaczaszkowej i jej znaczenie w leczeniu ograniczonych zmian przerzutowych Już pół wieku temu pojawiła się koncepcja niechirurgicznego leczenia ograniczonych zmian przerzutowych. W latach 50. XX wieku znany neurochirurg, Lars Leksell ze Szpitala Karolinska w Szwecji, jako pierwszy zastosował bardzo wysokie dawki radioterapii (potencjalnie ablacyjnej) podawane jednorazowo, niezwykle precyzyjnie i bezpiecznie na obszar zlokalizowanych zmian w zakresie mózgu [10]. Celem było opracowanie nieinwazyjnej techniki, którą można by bezpiecznie stosować w leczeniu zmian śródmózgowych, niedostępnych lub też niekwalifikujących się do resekcji chirurgicznej. Ta metoda radioterapii ostatecznie została nazwana stereotaktyczną radiochirurgią (SRS, stereotactic radiosurgery). Nazwa odzwierciedla chirurgiczne pochodzenie techniki i konieczność wykonania trójwymiarowego planu radioterapii. Leksell zastosował układ wielu bardzo wąskich wiązek promieniowania (emitowanego przez radioaktywne źródła kobaltu), które były emitowane z różnych kierunków i precyzyjnie nakierowane na zmianę w mózgu przy unieruchomieniu głowy chorego stereotaktyczną ramą. Dzięki temu można było uzyskać bardzo precyzyjną ochronę otaczających zdrowych tkanek mózgu, co zapewniało bezpieczeństwo i wysoką dokładność metody. Została ona wdrożona do powszechnego stosowania w leczeniu zmian łagodnych i nowotworowych o ograniczonym zasięgu. Stała się standardową składową technik leczenia neurochirurgicznego. Po tym, jak Leksell wykazał wysoką, niezależną od typu histologicznego skuteczność radioterapii stereotaktycznej w leczeniu zmian przerzutowych guzów litych do mózgu, inni badacze postawili hipotezę, że pozaczaszkowe zmiany nowotworowe pojedyncze lub o ograniczonym zasięgu mogłyby również być wyleczalne za pomocą podobnych technologii, jeśli tylko udałoby się stworzyć odpowiednie warunki techniczne. W 1994 roku Lax i wsp., również ze Szpitala Karolinska, przedstawili pierwsze doświadczenia dotyczące zastosowania radiochirurgii pozaczaszkowej [11]. Opisali wykorzystanie wysokich dawek radioterapii w obszarze jamy brzusznej przy użyciu klasycznych planów, ale ze stereotaktycznymi współrzędnymi, u chorego z przerzutami raka jelita grubego do wątroby. W 1996 roku Blomgren i wsp. [12] opublikowali wyniki Szpitala Karolinska dotyczące zastosowania wysokich dawek radioterapii stereotaktycznej w leczeniu 42 zmian nowotworowych u 31 chorych. Technikę zastosowano w odniesieniu do przerzutów w różnych lokalizacjach, w tym do płuc, nerek, wątroby, nadnerczy i węzłów przestrzeni zaotrzewnowej oraz kręgosłupa. Wysokość podanej dawki wahała się w granicach 7,7–30 Gy na frakcję (średnio 14,2 Gy). Podawano od jednej do czterech frakcji napromieniania. Leczenie okazało się bezpieczne, a odsetek uzyskanych kontroli miejscowych wyniósł 80%. W tym samym czasie w Japonii Uematsu i wsp. [13] jako pierwsi zastosowali radioterapię stereotaktyczną w leczeniu zmian nowotworowych w płucach. W pierwszym doniesieniu przedstawili wyniki leczenia 66 zmian nowotworowych w płucach u 45 chorych (u 43 zmiany miały charakter przerzutowy) przy użyciu radioterapii stereotaktycznej w dawkach całkowitych rzędu 30–75 Gy podawanych w 5–15 frakcjach w okresie 1–3 tygodni. Miejscową progresję obserwowano jedynie w 2 z 66 guzów (3%). W miarę rozwoju technik pozaczaszkowej stereotaktycznej radioterapii pojawiały się różnice w stosunku do wewnątrzczaszkowej SRS. Podczas napromieniania struktur pozaczaszkowych wysoka dawka radioterapii była podawana w kilku frakcjach, podczas gdy w wewnątrzczaszkowej SRS w pojedynczej frakcji. Również nazewnictwo stało się odmienne i dla leczenia w lokalizacjach pozaczaszkowych używa się określenia stereotaktyczna radioterapia pozaczaszkowa (SBRT, stereotactic body radiotherapy) lub też stereotaktyczna terapia ablacyjna (SABR, stereotactic ablative therapy) [14]. Ponadto SRS głównie stosuje się w leczeniu chorych z przerzutami do mózgu, zaś w przypadku SBRT w ciągu ostatnich 15 lat analizowano możliwości wykorzystania tej techniki do leczenia niedrobnokomórkowych raków płuca we wczesnych stopniach miejscowego zaawansowania niekwalifikujących się z różnych przyczyn do resekcji chirurgicznej. Niemniej, jak wynika z pierwszych doniesień na temat SBRT, podstawą oceny bezpieczeństwa, przydatności i skuteczności tej nowej techniki terapeutycznej było włączenie do analiz chorych z ograniczoną liczbą zmian przerzutowych w płucach.

 

Podsumowanie

 

Ograniczone zmiany przerzutowe stanowią pośredni etap pomiędzy wyleczalnym wczesnym stadium a nieuleczalną fazą uogólnionego rozsiewu nowotworu. W przeszłości metodą z wyboru u chorych z ograniczonymi zmianami przerzutowymi była resekcja chirurgiczna stosowana z intencją uzyskania kontroli miejscowej i wywarcia korzystnego wpływu na przeżycie całkowite. Technika SBRT jest innowacyjną metodą ukierunkowanej radioterapii, umożliwiającej bezpieczną eradykację przerzutu. Może być rozważana jako alternatywa resekcji chirurgicznej w leczeniu chorych z ograniczonymi zmianami przerzutowymi, pozwalając na uzyskanie porównywalnej skuteczności przy znacznie niższej toksyczności. Konieczne jest przeprowadzanie randomizowanych badań klinicznych w celu ustalenia rzeczywistego znaczenia SBRT, w szczególności w aspekcie całkowitego przeżycia i jakości życia chorych.